难治性精神分裂症，氟伏沙明是个好辅助

在约三分之一的精神分裂症患者中，无论是一线还是二线抗精神病药物都起不到明显的作用，这种精神分裂症即为难治性精神分裂症。这些患者不仅遭受着疾病长期持续的折磨，发病率和死亡率也更高。此外，这部分患者带来的医疗压力和社会负担也是不言而喻的。尽管精神医学一直在进步，但有效、靠谱、证据最充分的能够治疗难治性精神分裂症的药物依旧只有氯氮平。对于经过两种抗精神病药物治疗仍毫无起色的难治性精神分裂症患者，换用其他药物有效的概率不足二十分之一。在这种情况下，医生往往会选择氯氮平最为最后的杀手锏，即便是对于难治性患者，氯氮平的有效率依旧超过50%。50%是一个非常尴尬的数字，在其他医学领域，这也许是一个非常低的有效率；而对于难治性精神分裂症，氯氮平已经算是鹤立鸡群了。

然而，氯氮平却有着较窄的治疗窗和多的较多的不良反应。通常认为氯氮平血药浓度大于0.36mg/L时可以有效发挥治疗作用，而当血药浓度大于1mg/L时，中毒的风险就会显著升高（有研究认为，氯氮平血药浓度超过0.6mg/L时，癫痫的风险会显著增加）。

氯氮平的个体间代谢差异较大，再加上其他药代动力学相互作用（包括但不限于吸烟），达到较为理想的血药浓度绝非易事。对于代谢较快的患者，许多医生选择通过增加使用剂量以达到理想的血药浓度，但有时实际情况是氯氮平血药浓度没上来，氯氮平代谢产物的血药浓度和与之相关的不良反应却增加了。即便在说明书范围内，片剂负担（table burden）也会超过患者的可耐受度。这种情况下，加入氟伏沙明或许是个不错的选择。

多种药物联用是精神分裂症治疗中比较忌讳的一件事。在治疗方案中加入其他抗精神病药物药物（即便是氯氮平），也不会得到令人满意的结果。而随着更多药物的加入，出现更多的是副反应、长期健康风险和片剂负担。

然而在某些情况下，药物联用是更好的选择。约30%~50%的患者不能响应氯氮平单药治疗，而且会出现持续的阴性症状和抑郁症状。而抗抑郁药氟伏沙明与氯氮平联用则可有双重收益：一方面氟伏沙明可以缓解残留的阴性症状和抑郁症状；另一方面，氟伏沙明是一种CYP1A2的强效抑制剂，与氯氮平联用可能发挥奇效。氯氮平主要经CYP1A2代谢，氟伏沙明对CYP1A2的抑制作用可以提升氯氮平的血药浓度同时降低活性代谢产物去甲氯氮平的血药浓度。特别是降低去甲氯氮平血药浓度这一效果，能够改善患者的耐受性。因为这些代谢产物作用于多种受体系统，可能与多种耐受性问题相关。同时，氯氮平与去甲氯氮平之比也可能与疗效相关。

关于氟伏沙明辅助氯氮平治疗的系统综述表明：A级证据支持辅助使用氟伏沙明可以增加氯氮平血药浓度，这可能增加患者的反应率，即便氯氮平血药浓度水平还不够高。B级证据支持氟伏沙明可以降低氯氮平代谢造成的不良反应，但不包括粒细胞缺乏症的风险。C级证据提示即便抑郁和强迫症状有所改善，仍应使用不具有CYP1A2抑制效应的SSRI类药物。D级证据表明，氟伏沙明可能会减少复发风险和停药综合征，辅助使用氟伏沙明可能减少吸烟对氯氮平代谢的影响，但缺乏系统研究和足够的证据支持。

在氯氮平血药浓度不能达到0.35~0.42mg/L时，应考虑辅助使用氟伏沙明。这不仅可以减少服用氯氮平的片剂数量，还能延长氯氮平的半衰期，保持一个更稳定的血药浓度。

在辅助使用氟伏沙明时，起始剂量不宜过高，滴定速度也应放缓，氯氮平的常规药物检测也不能少。氟伏沙明的起始剂量不宜超过25mg/d，且每两周的增加量不宜超过25mg/d。虽然氟伏沙明可以缓解抑郁及强迫症状，但如果症状较为明显，应当专门选用一种无CYP1A2抑制作用的SSRIs以控制症状。理论上讲，氟伏沙明对药代动力学的影响可以减少复发或停药症状的风险，但缺乏足够的证据支持。理论上讲，氟伏沙明（CYP1A2抑制作用）可以减少吸烟（CYP1A2诱导作用）对氯氮平代谢的影响，但临床实际是氟伏沙明对血药浓度的影响远不及吸烟。

参考文献

Siobhan Gee, Oliver Howes. Optimising treatment of schizophrenia: the role of adjunctive fluvoxamine. Psychopharmacology (2016) 233:739–740

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小编：Burden

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